Er zijn meer dan 300 genen bekend waarin fouten leiden tot mitochondriële ziekten, allemaal zeldzaam of ultra-zeldzaam

Khondrion, spin-off van het Radboudumc, ontwikkelt middel voor behandeling van energiestofwisselingsziekten.

Er is hoop voor patiënten met een energiestofwisselingsziekte. Het bedrijf Khondrion, een spin-off van het Radboudumc in Nijmegen, werkte de afgelopen jaren aan de ontwikkeling van een nieuw medicijn voor deze zeldzame ziekten. Deze maand startte een eerste onderzoek bij kinderen. Het was jarenlang dé grote frustratie van Jan Smeitink, hoogleraar Mitochondriële Geneeskunde aan het Radboudumc in Nijmegen: hij diagnosticeerde en behandelde zijn patiëntjes zo goed als hij kon, er is alleen geen medicijn beschikbaar.

Energiefabriekjes
Smeitink is kinderarts en gespecialiseerd in mitochondriële ziekten, ook wel energiestofwisselingsziekten genoemd. Mitochondriën bevinden zich in bijna elke cel in het menselijk lichaam en zetten daar suikers en vetten om in energie. Je zou ze kunnen zien als een soort energiefabriekjes of batterijen van het lichaam. Bij patiënten met een energiestofwisselingsziekte haperen de mitochondriën, waardoor de cellen te weinig energie krijgen en er schadelijke stoffen vrijkomen waardoor cellen uiteindelijk afsterven. Hierdoor ontstaan allerlei problemen zoals spierzwakte, vermoeidheid, een ontwikkelings- of groeiachterstand, problemen met zien of horen en hartproblemen. Vaak zijn de eerste verschijnselen te zien bij kinderen, maar soms uit de ziekte zich pas op volwassen leeftijd.

Er zijn meer dan 300 genen bekend waarin fouten leiden tot mitochondriële ziekten, allemaal zeldzaam of ultra-zeldzaam. Sommige mitochondriële aandoeningen zijn zo ernstig dat kinderen er al jong aan overlijden. Het beloop kan ook milder zijn, met een betere levensverwachting.

Schade repareren
Kun je kapotte energiefabriekjes repareren of ten minste voorkomen dat ze meer schade aanrichten in het lichaam, soms zelfs tot de dood erop volgt? Smeitink besloot zelf op zoek te gaan naar het antwoord op die vraag.

In 2012 startte het bedrijf Khondrion haar activiteiten. In eerste instantie deed Smeitink dit naast zijn werk als kinderarts en hoogleraar in het Radboudumc. Smeitink besloot tijdens zijn zoektocht naar een medicijn te focussen op het MELAS- spectrumsyndroom. Bij deze patiënten kunnen de slecht werkende mitochondriën leiden tot cognitieve problemen (bijvoorbeeld moeite met concentratie of kunnen plannen en beslissen), beroerte-achtige aanvallen, doofheid, spierzwakte, vermoeidheid en diabetes. De klachten ontstaan meestal op late kinderleeftijd of op vroeg volwassen leeftijd. Wereldwijd lijden zo’n 50.000 patiënten aan deze vorm van mitochondriële ziekte. Ter vergelijking: bij Parkinson gaat het wereldwijd om ongeveer 7 miljoen patiënten.

Khondrion testte een grote serie nieuwe chemische verbindingen en het effect op de mitochondriën. De fout in de mitochondriën kun je niet voorkomen of wegnemen, maar de schadelijke gevolgen mogelijk wel beperken. “Om dit te onderzoeken kregen we subsidie van ZonMw en werden we ondersteund vanuit verschillende goede doelen stichtingen, waardoor we snel van start konden,” vertelt Smeitink. Sonlicromanol kwam als beste van een aantal kandidaat-moleculen uit de bus. De resultaten in het laboratorium in cel- en diermodellen waren hoopvol.

Prestigieuze subsidie
“Toch was het na deze studie bijzonder moeilijk om fondsen te krijgen voor verder onderzoek, terwijl dat wel noodzakelijk is”, vertelt Smeitink. Uiteindelijk lukte het om een prestigieuze Europese Horizon 2020 subsidie en een subsidie uit het Economisch Fonds voor Regionale Ontwikkeling (EFRO) binnen te halen. “Maar we moeten serieus zuinig omgaan met de middelen die we hebben. Daardoor loopt het onderzoek minder snel dan we zouden willen.”

Maar er worden nu wel degelijk grote en belangrijke stappen gezet. Smeitink werkt inmiddels fulltime als CEO van Khondrion. “Het was niet te combineren met klinische taken in het ziekenhuis. De samenwerking tussen het Radboudumc en ons bedrijf is prima: het ziekenhuis voert de trials uit met het door Khondrion ontwikkelde sonlicromanol en samen werken we aan verschillende onderzoeksprojecten.

Klinisch onderzoek
Het medicijn is inmiddels bij mensen getest en de resultaten daarvan gepubliceerd in de medische vakliteratuur. “Eerst bij gezonde proefpersonen, daarna bij een kleine groep patiënten. We zijn verwachtingsvol over de mogelijke werkzaamheid bij MELAS-spectrum syndroom en ook bij andere mitochondriële ziekten.”

Dit jaar hoopt Khondrion een internationale studie, de fase 2b studie, in Nederland, Duitsland en Engeland af te ronden bij volwassen patiënten, waarbij de effectiviteit van het middel in een grotere groep patiënten wordt bestudeerd. Het middel lijkt het cognitief functioneren van patiënten te verbeteren, waardoor ze bijvoorbeeld alerter worden. Maar ook op andere systemen, zoals de motoriek, hoopt Smeitink op positieve resultaten.

Trial bij kinderen
Onlangs is een studie gestart bij kinderen met mitochondriële ziekten, iets wat Smeitink heel belangrijk vindt omdat er juist voor hen veel te verbeteren valt. De kinderen die deelnemen aan het onderzoek hebben onder meer last van bewegingsstoornissen en spasticiteit. Een deel van de kinderen met een stofwisselingsziekte overlijdt voor het tiende levensjaar. Smeitink: “We kunnen de ziekte niet genezen. Maar we hopen dat hoe eerder we starten met behandelen, hoe beter het effect.”

Als alles goed gaat, hoopt Smeitink dat het middel over drie jaar wordt goedgekeurd voor de markt, waarmee dan hopelijk een groot deel van de patiënten geholpen kan worden.

Het middel sonlicromanol kreeg inmiddels een weesgeneesmiddelenstatus-beoordeling van de European Medicines Agency (EMA) en de FDA. Hierdoor kan het onderzoek rekenen op verschillende stimulerende maatregelen voor dit type geneesmiddelen. Zo wordt het makkelijker om subsidie aan te vragen.